免疫療法憑什麼獲得諾貝爾獎?這10個問題先搞清楚!





文|菠蘿

十一國慶,眾人矚目的2018諾貝爾獎終於揭開面紗,第一個揭曉的是醫學和生理學獎:熱門了多年的腫瘤免疫療法終於得獎了!獲獎者為美國科學家James P. Allison(詹姆斯·艾利森)和日本科學家Tasuku Honjo(本庶佑)。

隨著諾獎謎底揭曉,後台和微信無數問題都拋了過來。最簡單的辦法,是去看過去幾年我的一些和免疫治療相關的科普文章,比如下面這些(更多文章請見文末):

沒時間一個一個讀?也沒關係,下面是菠蘿今天被問得最多的十個問題,看完應該就可以在這幾天的飯局上和大家談笑風生了。

1:James Allison和Tasuku Honjo 為什麼獲得諾貝爾獎?

他們二人的研究工作,極大推動了腫瘤免疫研究領域,最終引出了PD-1/CTLA-4抑制劑等免疫藥物的產生。

艾利森的主要貢獻是首次在動物模型上證明了抑制CTLA-4能控制腫瘤生長,推動了CTLA-4抗體的轉化醫學、並最終促成了CTLA-4抑制劑Yervoy成為第一個上市的新型免疫藥物。

本庶佑的貢獻是發現了免疫系統的PD-1信號通路,開啟了一個全新的研究領域。值得一提的是,他本身是傑出的免疫學家,但並沒有在腫瘤免疫領域有太多貢獻。但由於諾獎給的是開創性工作,而這個信號通路後來被證明對腫瘤免疫極其重要,因此他得獎應該是可以預見的。

這兩位科學家得獎實至名歸,因為腫瘤免疫治療實在是劃時代的革命。但很多科學家都在這個領域做出了傑出貢獻,是否應該有第三個人得獎?如果有,誰應該是第三個人?這些問題爭議非常大,有科學,也有政治,這裡就不討論了。就個人而言,陳列平教授毫無疑問在腫瘤免疫領域做出了非常傑出而且持續的貢獻,這次是遺憾的。無論是否得諾獎,他的貢獻都不會被忘記,也期待更多來自他團隊的突破,畢竟現在的免疫治療還遠不夠完美。

除此之外,我們也不能忘記諾獎背後的無名英雄。這次的諾獎表面上給了基礎科研,但讓他們獲獎的,其實是轉化醫學和臨床醫學。如果沒有對應免疫藥物的出現,PD-1和CTLA-4信號通路的研究不可能獲獎。而免疫藥物的出現,需要成千上萬科學家,醫務人員,患者的參與和奉獻。大家同心協力,才促進了抗癌領域新的突破!

2:免疫療法為什麼是革命性的?

免疫治療之所以讓人激動,主要因為三點:

第一,免疫療法能治療已經廣泛轉移的晚期癌症。部分標準療法全部失敗的晚期癌症患者,使用免疫治療後,依然取得了很好的效果。

第二,免疫療法有「生存拖尾效應」。響應免疫療法的患者,有很大機會高質量長期存活,這批曾經被判死刑的晚期癌症患者通常被稱為「超級幸存者」!在黑色素瘤,肺癌,腎癌等患者中,免疫療法都製造出了一批「超級幸存者」,最初接受治療的一批患者,很多已經存活了10年以上!這種「拖尾效應」是免疫藥物和化療或靶向藥物最大的區別。

第三,免疫療法是廣譜型的,可以治療很多種不同的癌症。異病同治成為了現實。

3:哪些免疫療法是靠譜的?

當年的「魏則西事件」證明了並不是所有的「免疫療法」都是一樣的。為了避免類似悲劇,一方面政府需要加強監管,防止無效療法泛濫,另一方面,患者家庭自己要多了解被證明有效的免疫療法。

那到底哪些療法被證明了療效呢?

對於科研者和投資者,這個問題很複雜,因為科技發展日新月異,每時每刻都有新的數據,隨時都可能出現新的有效的免疫療法。但對於中國患者,主要考慮已經中國上市或能在中國參與臨床的療法,答案則簡單得多:

對於多數實體瘤患者,現在需要關注的就是「免疫檢查點抑制劑」,包括PD-1/PD-L1抑制劑,CTLA-4抑制劑等。這類藥物對部分實體瘤,比如肺癌、黑色素瘤、腎癌、膀胱癌、頭頸癌等效果不錯。

另一個更小眾,但值得血液癌症患者重點關注的免疫療法是CAR-T細胞療法,它對B系急淋白血病,多發性骨髓瘤等患者有效。

值得一提的是,淋巴瘤比較特別,它兼有血液癌和實體瘤的一些特點,根據不同淋巴瘤亞型,免疫檢查點抑制劑和CAR-T療法都可能有效。

其它很多療法,包括溶瘤病毒,TIL,TCR-T,BiTE雙抗等,都在某些患者身上起效,但目前在中國還沒有上市。暫時就不討論了。

4:免疫療法到底怎麼工作的?

免疫細胞是我們身體的保護神,正常情況下,能清除掉一看就不是好人的「癌細胞」。免疫細胞清除癌細胞需要兩個重要步驟,第一步是識別,第二步是消滅。

首先是識別。免疫細胞需要識別腫瘤細胞的一些表面特徵,發現它是壞蛋。這就像巡警從髮型,衣著,紋身等綜合外表信息,判斷街上一個人是不是黑社會。

然後是消滅。警察光知道一個人是黑社會並沒有用,還需要能鏟除他們。同樣道理,免疫細胞也不能光發現癌細胞,還需要清除它。

癌症的發生,說明免疫細胞的監管作用失靈了,這叫做「免疫逃逸」。識別和消滅這兩步之中,至少其中一個出了問題。

有些時候,「識別」會出問題,因為癌細胞通過偽裝,外表怎麼看怎麼像好人,免疫細胞無法識別。還有些時候,「消滅」這一步出了問題。免疫細胞明明識別了癌細胞,但卻沒啥反應,變成「圍觀吃瓜警察」。通常,這是因為癌細胞很聰明,它們能給免疫細胞發送各種信號,來抑制免疫細胞的活性。就像壞蛋給警察送禮一樣,讓它們「高抬貴手」。

免疫療法,就是要修復這些缺陷,幫助免疫細胞識別癌細胞,或者幫助免疫細胞消滅癌細胞。

之前提到的CAR-T免疫細胞療法,主要是幫助識別癌細胞,而免疫檢查點抑制劑,則主要是幫助消滅癌細胞。

5:免疫檢查點抑制劑的原理是什麼?

免疫檢查點抑制劑是目前最受關注的免疫療法,因為它適應症很廣,在很多實體瘤裡,都有不同程度的效果。

目前國外已經上市的免疫檢查點抑制劑有三種,按照上市時間,分別是CTLA-4抑制劑,PD-1抑制劑,和PD-L1抑制劑。相對於CTLA-4藥物,PD-1/PD-L1抑制劑副作用更小,而且整體療效更好。目前普遍認為,它們會成為未來癌症治療的中堅力量。

那PD-1/PD-L1這樣的免疫檢查點抑制劑到底是怎麼起效的呢?簡單而言,是幫助已經識別癌細胞,但處在「吃瓜群眾」狀態的免疫細胞,重獲戰鬥力。

PD-1/PD-L1這倆蛋白,平時的功能是為了防止免疫細胞誤傷正常細胞。正常細胞表面表達PD-L1,免疫細胞表面表達PD-1,它倆是一對鴛鴦,一旦結合,免疫細胞就知道,對方是好細胞。

但這個機制被一些聰明的癌細胞學會了,成為癌細胞抑制免疫細胞的一個關鍵套路。癌細胞通過表達大量PD-L1蛋白來結合免疫細胞表面的PD-1。從而欺騙免疫細胞,傳遞一個錯誤信號:對方是好細胞,別殺死它。

PD-1抑制劑也好,PD-L1抑制劑也好,作用原理很類似,就是棒打鴛鴦,把它倆強行拆開,從而打破這種抑制。消除了抑制以後,免疫細胞就像打了雞血一樣,對癌細胞開展攻擊。

6:上市的PD-1/PD-L1類免疫藥有哪些?

截止目前,已有5種PD-1抑制劑在歐美幾十個國家上市,包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。分別是:

Nivolumab(商品名Opdivo,簡稱O藥);

Pembrolizumab(商品名Keytruda,簡稱K藥);

Atezolizumab(商品名Tecentriq,簡稱T藥);

Avelumab(商品名Bavencio,簡稱B藥);

Durvalumab(商品名Imfinzi,簡稱I藥)。

國產的類似藥物有很多,但都還沒上市,有幾家比較領先,包括信達、恒瑞、君實和百濟,不出意外的話,應該都會盡快上市。

7:使用PD-1/PD-L1免疫療法之前需要做基因測序麼?

使用靶向藥物之前,我們都需要先進行基因測序,只有攜帶特定基因突變的患者,才被推薦使用某種靶向藥物。比如,用EGFR靶向藥之前應該檢測EGFR基因突變,用ALK靶向藥物前應該檢測ALK基因融合。

那使用免疫療法,比如PD-1抑制劑之前,也必須做基因測序麼?

不必須,但可以考慮。

為什麼不必須呢?

因為免疫系統和基因突變關係很複雜,目前無法用簡單基因檢測來準確預測免疫療法效果。

但為什麼可以考慮呢?

因為還是能有一些幫助和提示。一方面,我們可以通過基因測序獲取「腫瘤突變負荷(TMB)」的信息。TMB高的患者,響應PD1類療法的概率會提高。另一方面,具有某些突變的腫瘤,幾乎可以確定不響應腫瘤療法,比如KRAS和STK11雙突變的肺腺癌。這些患者進行測序確認後,應該優先考慮其它療法。

如何找到更好的「療效預測標記物」(生物標記物),篩選合適的患者使用PD-1/PD-L1抑制劑是目前整個腫瘤免疫治療領域最熱火朝天的研究課題。基因檢測是否有必要,很大程度上,將取決於未來找到什麼樣的生物標記物。

8:PD-1/PD-L1類免疫藥物到底在什麼腫瘤類型中有效?

這類免疫藥屬於廣譜抗癌藥,對多種癌症都能起效。O藥(Opdivo)和K藥(Keytruda)的OK組合是臨床數據最多的,他們各自都因為數據良好,在很多個適應症中被批准了。

比如O藥,已獲批15個適應症,用於治療8種不同的腫瘤,包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、MSI-H型結直腸癌和肝癌。

而K藥也不少。

9:PD-1類免疫療法效果如何?

在某些患者中,免疫療法效果不錯,比如經典型霍奇金淋巴瘤,或是MSI-H/dMMR亞型的患者。

但如果完全不加檢測和挑選(比如PD-L1蛋白檢測和TMB檢測),在絕大多數實體瘤患者中,單獨使用PD-1抑制劑的有效率其實並不高:通常在10%-25%左右。如何提高免疫療法有效率,是下一步研究的重中之中。

更詳細的數據可以看以前整理的一篇文章:50篇文章數據大匯總:免疫藥物療效到底如何?。

10:PD-1抑制劑的副作用如何?如何處理?

免疫療法的副作用整體而言顯著小於傳統的化療,也小於多靶點的靶向藥物。由於它作用機制是激活免疫系統,因此最常見的副作用就是過度激活導致的發熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等,通常都不嚴重,對症處理即可,比如用退燒藥、止痛、多休息等。

5%-10%的患者,會出現比較嚴重的免疫相關反應:比如甲狀腺炎症、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。這些問題需要及時處理,如果發現不及時,甚至可能發生致命的事故。隨著免疫療法的流行,基層醫生盡快熟悉和掌握免疫療法副作用的處理,至關重要。

總之,恭喜獲得諾獎的科學家。但在努力把癌症變成慢性病的路上,諾獎遠不是終點,大家繼續一起努力!

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