指南推薦|丙型肝炎直接抗病毒藥物應用中的藥物相互作用管理專家共識





常見合併疾病、合併藥物和潛在DDI

根據文獻報導,慢性丙型肝炎患者常見合併疾病為糖尿病、高血壓、冠心病、胃十二指腸炎和(或)潰瘍、慢性乙型肝炎、高脂血症、心律失常和精神疾病。合併常用藥物主要為降糖藥物、降壓藥物、降脂藥物、胃腸用藥、精神疾病用藥、核苷和核苷酸類藥物、心律失常藥物和免疫抑制劑。愛滋病患者是發生HCV感染的高危人群,因此,DAAs和抗HIV藥物的DDI管理也尤為重要,詳細潛在DDI內容見王琴等報導。

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慢性丙型肝炎DAAs的DDI管理流程

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DDI相關嚴重不良反應及處理

總體來講,全口服DAAs所致DDI,發生率少且程度輕微。隨著DDAs逐步被廣泛應用,在老年、存在心臟基礎病變、晚期肝病、腎損傷、合併HIV感染、肝移植等HCV感染人群,常合併多種用藥,DDI發生率增加,甚至引起嚴重臨床後果,應及時識別和處理。這里僅列出可能危及生命和器官的DDI相關嚴重不良反應。其他的DDI不良反應請按照相應的規範進行處理。

心動過緩

2015年3月24日美國食品藥品監督管理局發布警告,抗心律失常藥物胺碘酮與雷迪帕韋/索磷布韋合併使用,或與索磷布韋加另一種DAAs(達拉他韋或西美瑞韋)合用時,可能會出現嚴重的心動過緩,甚至死亡。相應機制尚未闡明,與P-gp活性受到抑制、胺碘酮從血漿蛋白結合中釋放增多、索磷布韋或其他DAAs對心肌細胞或離子通道的直接作用、竇房結功能障礙等多種因素相關。目前已上市或即將上市的DAAs與胺碘酮都存在DDI的風險,除索磷布韋以及其固定組合(如雷迪帕韋/索磷布韋等)藥物說明書已加註警告標示外,奧比帕利+達塞布韋、達拉他韋則分別禁止或不推薦和胺碘酮合用。

處理:避免上述藥物間合用。若胺碘酮不能停藥或無其他藥物可替換,可選用DDI相對風險較小的格卡瑞韋/哌侖他韋、格拉瑞韋/艾爾巴韋,治療中監測胺碘酮血藥濃度或心電圖變化;當必需使用含索磷布韋的DAAs抗病毒方案時,建議合併用藥後48 h內住院持續監測心率,隨後至少2周應每天到門診或自行監測心率。

胺碘酮清除半衰期為58 d,建議停藥3個月後方可使用包含索磷布韋的DAAs或奧比他韋/帕立瑞韋/利巴韋林+達塞布韋抗病毒治療,並按上述方式進行心率監測。

患者服藥後若出現下列症狀:頭暈目眩、倦怠、虛弱、極度疲勞、呼吸急促、胸痛、暈厥、意識模糊或記憶障礙時,應警惕心動過緩或心臟停博,需立即就醫進行心電圖等檢查。確診後停用DDAs,並給予心電監護。心動過緩可應用阿托品、山莨菪鹼、腎上腺素等藥物,必要時安置心臟起搏器;心臟停博需立即啟動心肺復蘇。視情況啟動由肝病、心血管、藥學、ICU等方面專家組成的多學科協作診治(MDT)。

低血壓

鈣離子通道阻滯劑(CCBs)多數經CYP3A4代謝,部分經P-gp轉運,抑制CYP3A4、P-gp活性可導致CCBs藥物濃度升高。目前已上市或即將上市的DAAs中,僅索磷布韋單藥與CCBs間尚未發現DDI。奧比帕利+達塞布韋與尼索地平合併使用,曾報導1 例肝硬化患者出現了急性低血壓和繼發暈厥,考慮利托那韋抑制了CYP3A4。此外,達拉他韋、西美瑞韋因抑制CYP3A4,與氨氯地平、硝苯地平、地爾硫卓等CCBs存在潛在的DDI。

處理:DAAs與CCBs存在潛在DDI時,通過調整CCBs藥物劑量、或調換為其他降血壓藥物,多數不影響DAAs治療。奧比帕利+達塞布韋應避免合用非洛地平、尼索地平。

合併使用中,應監測患者是否存在心率增快、下肢水腫或低血壓的症狀或體征。低血壓發生後,建議立即停用CCBs等藥物,給予心電監護和血壓監測,視情況給予補液、多巴胺等血管活性藥物。血壓穩定後首選換用其他降壓藥物,其次可在嚴密監測下恢復使用減少劑量的CCBs。

免疫抑制劑

新一代DAAs與免疫抑制劑間DDI減少,嚴重不良反應罕見。蛋白酶抑制劑、利托那韋等與免疫抑制劑均經CYP3A4代謝,盡可能避免合併使用;如使用應嚴密監測藥物濃度、調整劑量並觀察可能的不良反應。例如奧比帕利聯合達塞布韋可上調他克莫司、環孢黴素血藥濃度,合併使用時他克莫司起始劑量應選擇每7天0.5 mg,環孢黴素需減量至日常用劑量的1/5。因環孢黴素可抑制OATP1B1/3 而升高格拉瑞韋血藥濃度,增加ALT升高風險,故格拉瑞韋/艾爾巴韋和環孢黴素禁止聯用。由於DDI相對少見,索磷布韋/雷迪帕韋、 索磷布韋/維帕他韋,或索磷布韋聯合達拉他韋等方案,可以和硫唑嘌呤、環孢黴素、他克莫司等常用免疫抑制劑一起使用。

其他

DDAs與抗逆轉錄病毒藥物、降脂藥物間也存在較多、複雜的DDI,DDI的管理是治療的關鍵,必要時可請HIV或心血管專家共同制訂治療方案,治療過程中需持續關注可能的不良反應。

總之,DDI是臨床上使用DAAs治療時重要的常見問題。當懷疑DDI導致不良反應時,適當調整合併用藥劑量或者選擇其他藥物,視情況監測心電圖、血壓、肝功能以及血藥濃度,適時啟動MDT,則可避免或減輕嚴重不良反應。


指南推薦|丙型肝炎直接抗病毒藥物應用中的藥物相互作用管理專家共識

引證本文:中國肝炎防治基金會,中華醫學會肝病學分會,中華醫學會感染病學分會. 丙型肝炎直接抗病毒藥物應用中的藥物相互作用管理專家共識[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(9): 1855-1861.

(本文編輯:葛俊)

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