菠蘿、王立銘、葉盛熱評諾獎:免疫療法,打開癌症治療一扇新的大門





2018年北京時間17時30分,諾貝爾生理學或醫學獎揭曉,有兩位科學家脫穎而出,他們是來自美國免疫學家詹姆斯·艾利森(James P Alison)和日本免疫學家本庶佑(Tasuku Honjo),兩人因在腫瘤免疫領域做出的突出貢獻而榮獲該獎。

為什麼這兩人會獲得今年的諾獎?他們的研究工作比前人有哪些重要突破和意義?來看看科學家們怎麼說:

耶魯大學癌症中心的陳列平。

也是在上個世紀90年代,陳列平教授的研究組獨立發現了第三個給免疫系統踩剎車的蛋白質PD-L1。這種蛋白質後來被發現恰好是PD-1蛋白質的工作夥伴。準確地說,是PD-L1和PD-1蛋白結合在一起,共同為免疫系統踩了剎車。那麼自然而然地,通過藥物抑制PD-L1蛋白的功能,也可以重新激活免疫系統,殺傷癌細胞。因此,陳列平教授的工作,艾利森的工作,還有本庶佑的工作,是並駕齊驅的三駕馬車,共同開啟了人類癌症免疫的新時代。而且眾所周知,諾貝爾獎允許同時頒給三位獲獎者!因此陳列平教授的缺席在我看來是歷史的遺憾,也是諾貝爾獎的缺失。

淋巴T細胞電鏡掃描圖。圖片來源:NIAID/NIH

今年獲得生理及醫學獎的這兩位科學家,他們的貢獻是先後找到了兩種非常重要的、能夠起到抑制T細胞發揮殺傷癌細胞功能的關鍵蛋白質。

美國的詹姆斯·艾利森找到的這種蛋白質是CTLA-4,日本的本庶佑找到的蛋白質就是著名的PD-1。PD-1實際上在這兩年是在生物醫藥領域談論得非常多的一個蛋白質,基於PD-1這套系統,現在開發出了一些已經上市的效果非常好的廣譜抗癌藥物。

這些藥物的作用方式和傳統抗癌藥物的作用方式有著很大區別:傳統的藥物通常是直接作用於癌細胞去殺死它們,但是抗體藥物針對的是PD-1或與之結合的PD-L1通過抗體與它們的結合,阻止這兩個蛋白相互識別結合,也就阻止了癌細胞對T細胞的抑製作用

圖片左上角:T細胞激活需要T細胞受體與被識別為「非自體(non-self)」的其它免疫細胞結合在一起,T細胞激活也需要一種蛋白質作為T細胞的加速器。CTLA-4的功能是T細胞的制動器,可以抑制T細胞加速器的功能。圖片左下角:圖中綠色部分是抗體,阻斷了CTLA-4的制動功能,可以激活T細胞,並攻擊癌症細胞。圖片右上角:PD-1是另一種T細胞制動器,可以抑制T細胞激活。圖片右下角:抗體抑制PD-1,抑制了T細胞激活制動功能,並且能夠高效攻擊癌症細胞。圖片來源:obelprize.org

由於這種殺傷不是靠藥物本身的作用,而是靠人自己的免疫系統去殺傷癌細胞,所以跟傳統的藥物治療相比具有很多的優勢。

第一個大的優勢是這類藥物並不專門針對某種基因突變造成的癌症,所以在癌症治療上具有一定的廣譜性。美國FDA批准藥物非常注重適應症的,每種藥物到底是治什麼癌或治什麼病,必須明確的在前期的臨床實驗中確定,才可以那麼開始上市。上市之後這個藥物也只能治療相應的適應症,不能用來治療其他的病。但FDA去年批准了默沙東公司開發的一個PD-1的抗體藥物,允許將其用於有相應標記物的所有種類的成人或兒童實體瘤。這次FDA打破常規,批准了一個跨癌症種類的藥物,本身就說明抗體藥跟以前的藥物是有著很大的不同。

第二個優勢,是在臨床上表現出來更有效的、徹底的治愈癌症的潛力。以前的藥物通常針對的是某一類具體基因突變的癌細胞,然而癌細胞本身仍舊在快速突變著,一旦發生了新的突變,原來那個藥物可能就不起作用了。可是抗體藥並不會直接去殺滅癌細胞本身,而是阻止了癌細胞抑制T細胞的能力,所以就使免疫系統能夠正常殺滅癌細胞。這樣的話,即便癌細胞發生新的突變,並不太會影響到免疫系統對癌細胞的殺滅作用。實際上,PD-1抗體藥物在治療類似黑色素瘤之類的惡性癌症時,已經表現出了非常好的治愈率。

我個人覺得今天諾貝爾生理及醫學獎之所以頒給負性免疫調節治療癌症的研究,就是因為它現在已經在癌症治療中起到了很好的效果。除了默沙東之外,還有其他藥物公司也開發了類似的抗體藥物,並已經是在美國上市銷售了。而且中國也有PD-1抗體藥物通過了藥監局的審批。應該說,今天諾獎的這項工作為癌症的治療打開了一扇新的大門

採訪:吳歐

編輯:小柒、麥芽楊

排版:小爽

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