2018年諾貝爾生理學或醫學獎深度解讀!





北京時間10月1日下午17:30,2018年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉,來自德克薩斯大學的研究者詹姆斯·艾利森(James P.Allison)教授和日本京都大學的本庶佑(Tasuku Honjo)教授因發現抑制負向免疫調節的新型癌症療法而獲得此獎。

癌症每年會導致數百萬人死亡,如今其已經成為威脅人類健康的頭號威脅。今年的諾貝爾生理學獎建立了一種完全新型的癌症治療原則,即通過刺激機體免疫系統的先天能力來攻擊腫瘤細胞。

James P. Allison教授對一種已知蛋白進行了深入研究,該蛋白能作為免疫系統的制動器,他意識到了釋放該制動器的潛力,從而就能釋放機體免疫細胞來攻擊腫瘤組織,隨後研究者James P. Allison創建了一種治療癌症患者的新方法;與此同時,研究者Tasuku Honjo在免疫細胞中發現了一種特殊的蛋白質,當對該蛋白質的功能仔細研究後,他發現,該蛋白質同樣也能作為一種制動器,但其卻發揮著不同的作用機制,而基於該研究發現所開發的療法或許就能有效抵禦癌症。

研究者Allison和Honjo闡明了通過抑制免疫系統制動器的不同策略如何有效治療癌症,兩位獲獎者的重大發現是未來人類抗擊癌症的里程碑。

我們的免疫防禦機制能用來進行癌症治療嗎?

癌症常常包含了多種不同的疾病,其所表現出的特點就是異常細胞擁有無限增殖的能力,其能擴散到機體健康器官和組織中,目前有大量的療法能用作癌症治療,包括外科手術、放療和其它策略,而且其中有些癌症療法已經獲得過諾貝爾獎,比如治療前列腺癌的激素療法(Huggins, 1966)、化學療法(Elion和Hitchins, 1988)、用於白血病的骨髓移植療法(Thomas 1990)。然而一些進行性的惡性癌症往往難以應對,因此研究人員就迫切需要開發出新型的癌症療法。

在19世紀晚期和20世紀初期流行著一種新型理論,即通過激活機體免疫系統或許能作為攻擊腫瘤細胞的新型療法,有研究人員就嘗試利用細菌感染患者來激活其機體的免疫防禦機制,結果似乎收效甚微,如今一種改進型的策略用來治療膀胱癌,當然了科學家們還需要深入研究獲取更多的相關知識,於是很多研究者參與到了密集的基礎研究中,同時他們也試圖研究闡明調節機體免疫力的新型機制,以及機體免疫系統如何有效識別癌細胞。盡管研究人員取得了一定的進展,但是嘗試開發革命性的抗癌療法依然舉步維艱。

免疫系統的加速器和制動器

機體免疫系統的基礎特性是能夠有效區分「自我」與「非自我」,因此當面對外來入侵的細菌、病毒和其它威脅時,機體免疫系統常常能有效發揮作用,T細胞是一種特殊的白細胞,其也是免疫防禦機制的關鍵成員,T細胞表面擁有特殊的受體,其能結合一些異物結構,而諸如這樣的結合作用能夠誘發機體免疫系統參與到防禦過程中去。通過添加一些扮演T細胞加速器的額外蛋白就能有效誘發一種完全成熟的免疫反應(如圖)。

很多研究人員都嘗試進行研究來尋找特殊的蛋白質來作為T細胞制動器,從而抑制機體免疫激活,加速器和制動器之間的精細化平衡對於機體免疫系統的嚴密控制非常重要,其能夠保證免疫系統充分參與到了抵禦外來入侵者的攻擊中,同時還能夠避免免疫系統過度激活而引發健康細胞和組織出現自身免疫破壞。

免疫療法的新原理

在20世紀90年代,當研究者James P. Allison在加利福尼亞大學的實驗室從事研究期間,他對T細胞蛋白CTLA-4進行了深入研究,其是發現蛋白CTLA-4能作為T細胞制動器角色的科學家之一,如今其它研究小組正在研究闡明是否該蛋白能作為治療自身免疫性疾病的靶點;而研究者Allison有著完全不同的想法,他開發出了一種特殊抗體,能夠結合CTLA-4並且阻斷其功能(見圖),如今他正在研究想要闡明是否阻斷CTLA-4蛋白的功能能夠釋放T細胞的制動,同時釋放免疫系統攻擊癌細胞的能力。Allison與其同事於1994年進行了首輪試驗,隨後他們又對實驗進行了重復,結果讓人不可思議,研究者所開發的特殊抗體能夠抑制制動器並且釋放機體免疫系統的抗腫瘤T細胞活性,從而成功治療了癌症小鼠;盡管制藥行業對此興趣不大,但Allison一直在密切研究,他希望能夠開發出一種適合人類的新型抗癌療法,隨後當他與其他研究人員聯合研究於2010年發表了一項針對惡性黑色素瘤患者的重要臨床研究成果,文章中研究者表示,多名患者身上的癌症症狀消失了,而且諸如這樣的研究結果此前從未在患者群體中被發現。

左上角:T細胞的激活需要T細胞受體結合到其它被識別為異物的免疫細胞的特殊結構上,而作為T細胞加速器的蛋白質則是T細胞激活所需要的;CTLA-4能作為T細胞的制動器來抑制加速器的功能。左下角:抵禦CTLA-4的抗體(綠色)能夠阻斷制動器的功能,從而促進T細胞激活,並且攻擊癌細胞。右上角:PD-1是另外一種T細胞制動器,其能抑制T細胞的激活。右下角:抵禦PD-1的抗體能夠抑制制動器的功能,從而促進T細胞激活,高效攻擊癌細胞。

PD-1的發現及其對癌症療法的重要性

1992年,在研究者Allison發現CTLA-4之前,來自日本的研究者Tasuku Honjo就發現了PD-1,其是T細胞表面另外一種特殊蛋白,多年來研究者Honjo一直在探索其功能,他表示,PD-1與CTLA-4相似,其也能作為T細胞的制動器,但卻有著另外一套作用機制(見圖)。在動物實驗中,阻斷PD-1或許能作為抵禦癌症的新型療法;為此研究人員也試圖利用PD-1來有效治療癌症患者,2012年的一項關鍵研究明確了治療多種不同類型癌症的療效;研究結果非常顯著,研究人員成功治療了一些轉移性的癌症患者,同時讓患者的疾病症狀得到了長期緩解,而這在以前基本是無法做到的。

癌症免疫檢查點療法的今年和未來

最初的研究中,研究人員闡明了阻斷CTLA-4和PD-1的效果,而且其臨床治療效果非常顯著;研究人員將其稱之為免疫檢查點療法(immune checkpoint therapy),該療法能夠有效改變惡性癌症患者的治療結局;與其它癌症療法類似,這種療法也會產生嚴重的副作用,有時候甚至會危及患者生命,而這些副作用是由過度免疫反應所誘發的自身免疫反應所致,但其是可以進行控制的,如今研究人員一直在深入研究來闡明該療法背後所設計的分子機制,他們希望後期能夠開發出副作用較小的改進版療法。

在兩種療法中,抵禦PD-1的檢查點療法被認為在多種類型癌症的治療過程中能夠有效發揮作用,包括肺癌、腎癌、淋巴瘤和黑色素瘤等,而且最新臨床研究結果顯示,同時靶向作用CTLA-4和PD-1的聯合療法或許能夠更加有效地治療黑色素瘤患者;因此兩位研究者希望能夠將不同的療法進行結合來釋放免疫系統的抑制,從而更加有效地消除腫瘤。目前研究人員正在對多種類型癌症進行大量的檢查點療法。

100多年以來,科學家們一直希望能夠通過改進機體免疫系統來抵禦多種癌症,在這兩位諾貝爾獎獲得者取得的重大發現之前,癌症臨床研究所取得的進展並不顯著,如今檢查點療法已經能夠徹底改變癌症的治療,同時其也能從根本上改變未來癌症的管理模式。

關鍵研究成果:Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. (1992).Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death.EMBO J., 11(11), 3887–3895.

Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. (1996).Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade.Science, 271(5256), 1734–1736.

Kwon, E. D., Hurwitz, A. A., Foster, B. A., Madias, C., Feldhaus, A. L., Greenberg, N. M., Burg, M.B. & Allison, J.P. (1997).Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer.Proc Natl Acad Sci USA, 94(15), 8099–8103.

Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N., & Honjo, T. (1999).Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor.Immunity, 11, 141–151.

Freeman, G.J., Long, A.J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, L.J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M.C., Horton, H.F., Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M.R., Carreno, B.M., Collins, M., Wood, C.R. & Honjo, T. (2000).Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation.J Exp Med, 192(7), 1027–1034.

Hodi, F.S., Mihm, M.C., Soiffer, R.J., Haluska, F.G., Butler, M., Seiden, M.V., Davis, T., Henry-Spires, R., MacRae, S., Willman, A., Padera, R., Jaklitsch, M.T., Shankar, S., Chen, T.C., Korman, A., Allison, J.P. & Dranoff, G. (2003).Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients.Proc Natl Acad Sci USA, 100(8), 4712-4717.

Iwai, Y., Terawaki, S., & Honjo, T. (2005).PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells.Int Immunol, 17(2), 133–144.

獲獎者簡介:

James P. Allison

1948年出生於美國得克薩斯州,1973年獲得得克薩斯大學博士學位,從2012年開始就職於德克薩斯大學MD安德森癌症中心。

Tasuku Honjo

1942年出生於日本東京,1966年取得醫學博士學位,目前就職於日本京都大學

Cell:細胞治療領域觀察者

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